?Memantine is een van die hoof farmakologiese middels wat voorgeskryf word vir pasi?nte wat aan matige tot erge Alzheimer se siekte ly. Desondanks 'n 8,5% toename in die gebruik van die middel tussen 2008 en 2018 wêreldwyd, bestaan daar steeds onsekerheid oor die mees voordelige behandelingsdosis.
Om hierdie kwessie aan te spreek het wetenskaplikes in die Departement Fisiologiese Wetenskappe by die Universiteit Stellenbosch (US) die konsentrasie-afhanklike effek van memantine in 'n neuronale selmodel ondersoek. Interessant genoeg, het hulle gevind dat lae (en nié ho?) konsentrasies (nie) van memantine gelei het tot die induksie van mitofagie – die selektiewe afbreking van mitokondria binne-in die sel. Mitofagie is bekend as 'n proses wat seloorlewing en langlewendheid bevorder deurdat disfunksionele mitokondria uit die sel verwyder word.
In Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte is disfunksionele mitokondria 'n vroe? aanduiding van die siekte.
Dr Sholto de Wet, hoofouteur van die navorsingsartikel wat onlangs in die vaktydskrif Cell gepubliseer is, sê hul het gevind dat memantine die tempo verhoog waarteen disfunksionele mitokondria afgebreek word: “Dit verseker dan dat nuwe en goed funksionerende mitokondria in die sel agterbly wat weer bydra tot die sel se energiestatus. Wanneer ho?r konsentrasies memantine egter gebruik is, is gevind dat outofagie, 'n baan verantwoordelik vir die afbreek van prote?ene, toegeneem het, verduidelik hy.
Verdere navorsing is nou nodig om hierdie bevindings op meer komplekse modelsisteme toe te pas en te ondersoek, insluitend die brein.
Wat gebeur op 'n sellulêre vlak?
De Wet sê die werk is gedoen teen die agtergrond van voortgaande navorsing in prof Ben Loos se navorsingsgroep in die Departement Fisiologiese Wetenskappe oor die rol van seldood in die aandrywing van neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte, Parkinson se siekte en Huntington se siekte.
“Ons begin nou verstaan dat daar 'n interafhanklike verhouding tussen drie belangrike prosesse in die sel bestaan wat met ons spysverteringstelsel vergelyk kan word," verduidelik hy.
Byvoorbeeld, die tempo waarteen prote?ene afgebreek word deur midel van outofagie (outofagie-vloei genoem) kan vergelyk word met die mond, wat die beskadigde dele van die selle inneem. Die tweede proses (lisosomale versuring genoem) is soortgelyk aan die maag, waar sure help om daardie dele te verteer. Laastens, verskaf die mitokondriale netwerkfunksie energie aan die sel om behoorlik te funksioneer, wat verseker dat die kos in die eerste plek verteer kan word, verduidelik hy.
Voorheen is hierdie prosesse afsonderlik of slegs as een wat verband hou met 'n ander bestudeer, in plaas daarvan om al drie interafhanklik te oorweeg. Hierdie nuwe manier van dink stel hulle in staat om die molekulêre defek wat hierdie siektes dryf, beter te verstaan.
Daarbenewens het wetenskaplikes tot dusver hoofsaaklik gefokus op die onoplosbare aggregasies van verkeerd gevoude prote?ene wat in areas van die brein neergelê is, waarvan die ligging ooreenstem met die simptome van die siekte op latere stadiums. Volgens dr De Wet is daar toenemend belangstelling in hoe hierdie pote?ene in die sel afgebreek word, asook die rol van die mitokondria tydens hierdie proses.
De Wet en Loos voer nou aan dat hierdie aggregasies nie die hoofoorsaak van neurotoksisiteit per se is nie, maar dat hulle eerder ontstaan as gevolg van die disfunksie van die prote?enafbraakpad, nl. outofagie.
In 'n ander artikel wys hulle daarop dat die oomblik wat die interafhanklike verhouding tussen hierdie drie prosesse versteur word, die stelsel van balans gegooi word en die problematiese prote?ene nie afgebreek sal word nie. In die geval van neurodegeneratiewe siektes, sal die prote?ene steeds oorproduseer word en in wisselwerking tree met verskillende dele van die sel, insluitend die mitokondria, wat effektief lei tot seldood indien hulle vlakke nie laag gehou word nie.
Dit beteken dat indien enige een van die drie sye van hierdie driehoek geteiken word, (byvoorbeel deur mitofagie te bevorder), dit sal lei tot die beskerming van die sel: “Dit is van belang, aangesien daar getoon is dat baie problematiese prote?ene wat met neurodegeneratiewe siektes geassosieer word, die sel beskadig deur mitokondriale aktiwiteit te onderbreek. Memantine kan dus 'n uitweg bied waardeur die mitokondria waarmee ingemeng word, uit die sisteem verwyder kan word, moontlik saam met die problematiese prote?ene," verduidelik De Wet.
Volgens Loos is hierdie meganisme van memantine nog nie voorheen beskryf nie, en kan dit lei tot nuwe maniere van dink oor hoe die behandeling van Alzheimer se siekte aangepak kan word.
In die beeld hierbo word die effek van twee verskillende konsentrasies van mementime op die sel getoon. Die selle wat met lae konsentrasies van memantine (50 uM) behandel is, toon meer aktiwiteit (meer pienk en wit kolle), terwyl die selle wat met ho?r konsentrasies (100 uM) behandel is, minder aktiwiteit getoon het. Beelde: Sholto de Wet
Die artikel “The highs and lows of memantine – an autophagy and mitophagy inducing agent that protects mitochondria" is onlangs in Cell gepubliseer.
Op die foto's bo, Dr Sholto de Wet en Prof. Ben Loos. Foto's: Wiida Fourie-Basson en Stefan Els
